Tumor anexial femenino de probable origen wolffiano

Contexto.-

El tumor anexial femenino de probable origen wolffiano (FATWO) a menudo es un desafío diagnóstico debido a su rareza, heterogeneidad histológica y falta de inmunoperfil específico.

Objetivo.-

Conocer mejor las características clinicopatológicas e inmunohistoquímicas de esta rara entidad.

Diseño.-

Estudiamos las características clínicas, morfológicas e inmunohistoquímicas de una cohorte de 11 casos FATWO de nuestro instituto.

Resultados.—

La edad de los pacientes osciló entre 25 y 76 años (media, 55 años). El tamaño del tumor osciló entre 0,5 y 18 cm (media, 2,7 cm). Histopatológicamente, la mayoría de los tumores presentaban características citológicas de bajo grado con baja actividad mitótica y ausencia de necrosis. Se apreciaron tres patrones principales de crecimiento: sólidos, tubulares y en forma de tamiz. En 2 casos se observaron atipia nuclear de mayor grado, aumento de la actividad mitótica y necrosis focal. Estos 2 casos fueron clínicamente considerados FATWO malignos principalmente por su afectación extraanexa. Estudios inmunohistoquímicos encontraron que las células tumorales fueron positivas para CD10 (11 de 11, 100%), AE1/3 (8 de 8, 100%), CAM 5.2 (4 de 5, 80%) y citoqueratina 7 (CK7; 7 de 10, 70 %), y focalmente positivo para calretinina (4 de 10, 40 %), inhibina (4 de 10, 40 %), antígeno de membrana epitelial (EMA; 3 de 9, 33 %), y factor esteroidogénico-1 (SF-1; 2 de 8, 25%). La falta de inmunorreactividad a PAX8 y GATA3 en casi todos los casos indica que FATWO es diferente de los tumores derivados de los orígenes müllerianos o mesonéfricos. Todos los pacientes con seguimiento disponible tuvieron pronóstico favorable.

Conclusión.-

El amplio espectro de presentación clínica, las diversas características morfológicas y el inmunofenotipo superpuesto sugieren que FATWO es un diagnóstico de exclusión hasta que se defina más a nivel molecular e inmunohistoquímico.

El tumor anexial femenino de probable origen wolffiense (FATWO) fue inicialmente descrito por Kariminejad y Scully ¹  en 1973. Se cree que deriva de los restos wolffianos (conducto mesonéfrico). ^2 , 3  Ocurre principalmente en los ligamentos anchos y mesosálpinx, ocasionalmente en la trompa de Falopio, ovario y retroperitoneo. ^1 – 5  Microscópicamente, FATWO exhibe una variedad de patrones arquitectónicos, incluyendo sólido/difuso, tubular o similar a un tamiz y, en la mayoría de los casos, una mezcla de varios patrones. ^1 – 5 

FATWO es raro, y hasta ahora se han informado aproximadamente 130 casos en la literatura inglesa. En general, se considera como una neoplasia de bajo potencial maligno. La mayoría de los casos FATWO siguen un curso benigno, aunque algunos casos han mostrado potencial maligno. ^5 – 8  La rareza, la heterogeneidad histológica y el inmunofenotipo inespecífico de esta lesión pueden plantear dificultades diagnósticas, particularmente en el diagnóstico diferencial con adenocarcinoma endometrioide, tumor del estroma de los cordones sexuales, carcinoma mesonéfrico, mesotelioma y adenocarcinoma metastásico. ^6 – 8  Para dilucidar aún más esta rara entidad, revisamos y evaluamos las características clinicopatológicas e inmunohistoquímicas de 11 casos de nuestra institución.

MATERIALES Y MÉTODOS

Datos clinicopatológicos

El estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional. Se realizaron búsquedas en los archivos de patología del Instituto de Medicina de Laboratorio y Patología Robert J. Tomsich en la Clínica Cleveland (Cleveland, Ohio) de 1990 a 2019 para un diagnóstico de FATWO. Se identificaron once casos con diapositivas disponibles para revisión, incluidos 4 casos internos y 7 casos de consulta. Se recuperaron y tabularon las características clinicopatológicas correspondientes, incluida la edad, el estado clínico, el tamaño del tumor, la ubicación, la extensión de la enfermedad y el seguimiento. Se revisaron las secciones histológicas en busca de patrones de crecimiento tumoral, atipia citológica, mitosis, necrosis y estroma de fondo. La mitosis se informó como recuentos mitóticos por 10 campos de alta potencia (HPF).

inmunohistoquímica

Se revisaron y documentaron las tinciones inmunohistoquímicas utilizadas en el diagnóstico inicial. Se aplicó estudio inmunohistoquímico adicional a algunos de los casos utilizando los siguientes anticuerpos: citoqueratinas AE1/3 (1:200; clon AE1/AE3, Millipore EMD), CAM 5.2 (1:10; clon CAM5.2, BD Biosciences, San Jose, California), citoqueratina 7 (CK7, 1:40; clon OV-TL 12/30, DAKO), antígeno de membrana epitelial (EMA, 1:50; clon E29, DAKO), factor esteroidogénico 1 (SF-1, 1:100; clon N1665, Thermo Fisher Scientific, Waltham, Massachusetts), inhibina (1:50; clon R1, BioRad), calretinina (1:20; clon CAL2, HistoBiotec, Miami Beach, Florida), CD10 (clon 56C6, Cell Marque, Rocklin, California), PAX8 (1:200; policlonal, Proteintech Group, Rosemont, Illinois), GATA3 (1:100; clon L50-823, Biocare Medical, Concord, California), receptor de estrógeno (ER; prediluido, clon sp1, Spring Bioscience), receptor de progesterona (PR; prediluido, monoclonal de conejo 1E2, Ventana Medical Systems, Tucson, Arizona), FOXL2 (1:5000; clon EPR4837, Abcam) y p53 (1:20; monoclonal de ratón DO-7, Agilent ). Toda la tinción inmunohistoquímica se realizó con el instrumento VENTANA BenchMark ULTRA, mientras que la recuperación de epítopos se realizó mediante el uso de tampón EDTA de pH alto. La tinción inmunohistoquímica se detectó mediante el uso del kit de detección basado en estreptavidina-biotina i-view DAB (Ventana). Se incluyeron controles positivos y negativos con cada corrida. Los anticuerpos se consideraron positivos si la tinción nuclear (GATA3, PAX8, SF-1, ER, PR), citoplasmática (AE1/3, CAM 5.2, CK7) o citoplasmática/membranosa (CD10, calretinina) estaba presente y se interpretó como positiva de forma difusa ( ≥50 % de tinción), focalmente positivo (<50 % de tinción) o negativo (0 %).

RESULTADOS

Características clínicas y patológicas

Nuestro estudio incluyó a 11 pacientes con FATWO. Todos los tumores fueron unilaterales. Las características clinicopatológicas se resumen en la Tabla 1. La edad de los pacientes osciló entre 25 y 76 años (media, 55 años; mediana, 55 años). El tamaño del tumor osciló entre 0,5 y 18 cm (media, 5,3 cm; mediana, 2,7 cm). De los 11 tumores, 6 (55%) estaban presentes en el mesosálpinx, 4 (36%) en el ovario o mesovario y 1 (9%) en el ligamento ancho. Dos tumores (caso 7 y 11) tenían atipia nuclear focal de mayor grado, actividad mitótica aumentada y necrosis tumoral focal. Se consideraron clínicamente malignos por la afectación del epiplón, mesenterio colorrectal y peritoneo pélvico. No había antecedentes clínicos de otras neoplasias malignas primarias en el momento del diagnóstico para todos los pacientes. El seguimiento estuvo disponible para 6 pacientes y osciló entre 2 y 198 meses; todos los pacientes tuvieron pronóstico favorable, sin embargo,

tabla 1

Características clinicopatológicas de los tumores anexiales femeninos de origen probable de Wolff (FATWO)

Histopatológicamente hubo varios patrones de crecimiento ( Figura 1, A a H). Cada caso tuvo patrones de crecimiento mixtos dominados por 1 o 2 patrones. El patrón de crecimiento sólido fue el más común y estuvo presente en los 11 casos, incluyendo predominantemente en 4 casos (36%) y focalmente en 7 casos (64%). Se observó morfología de células fusiformes focales en 9 casos (82%) en el componente sólido. El patrón de crecimiento tubular se observó en 9 casos (82%) y fue el patrón dominante en 6 casos (55%). Se observó un patrón de crecimiento en forma de tamiz en 5 casos (45%). Cinco casos (45%) demostraron patrón trabecular. La arquitectura papilar focal se observó en 3 casos (27%). La secreción eosinofílica intraluminal estuvo presente en 4 casos (36%). El estroma mixoide estuvo presente focalmente en 4 casos (36%). Se observaron bandas fibrosas de colágeno que impartían un patrón de nódulos en 5 casos (45%). Citológicamente, los núcleos de las células tumorales suelen ser redondos, ovalados, o fusiforme corto con atipia nuclear de leve a moderada. Se identificó atipia nuclear de mayor grado en 2 tumores. Se identificó necrosis de tipo isquémico focal en el caso 5, mientras que necrosis de tipo tumoral estuvo presente en el caso 7 (presentado también con enfermedad extra-anexa). Los recuentos mitóticos variaron de 0 a 13 por 10 HPF. Los recuentos mitóticos fueron 13 y 10 por 10 HPF para el caso 7 y el caso 11, respectivamente. Los recuentos mitóticos para los casos restantes fueron raros: 0 a 2 por 10 HPF.

Figura 1

Características histológicas del tumor anexial femenino de probable origen wolffiano. A, Crecimiento sólido con células fusiformes. B, Túbulos apretados. C, Patrón en forma de tamiz con túbulos dilatados que varían en tamaño y forma y formación ocasional de quistes. D. Patrón trabecular en fondo mixoide. E, Túbulos íntimamente adyacentes al patrón de limado único. F, Secreción eosinofílica intraluminal. G, Patrón papilar. H, Mitosis y atipia nuclear con nucleolos prominentes (hematoxilina-eosina, aumentos originales ×400 [A, B y F], ×200 [C, D, E y H] y ×40 [G]).

Perfil inmunohistoquímico

En todos los casos se realizó tinción inmunohistoquímica para ayudar al diagnóstico. Los portaobjetos inmunoteñidos estaban disponibles para su revisión en 11 casos. Las inmunotinciones y los resultados en cada caso se resumen en la Tabla 2. La inmunotinción más consistente observada en todos los casos de FATWO fue la expresión de CD10, incluida una tinción intensa y difusa en 6 casos (55 %) y una tinción focal pero intensa en 5 casos (45 %). La expresión de citoqueratina también estuvo consistentemente presente en la mayoría de los tumores, incluido el 100 % para AE1/3 (8 de 8, 4 difusos y 4 focales), el 80 % para CAM 5.2 (4 de 5, difuso) y el 70 % para CK7 (7 de 10, focal). En las células tumorales se observaron inmunorreactividades variables a un panel de anticuerpos, principalmente en patrones de tinción focales ya veces difusos. Estos incluyen WT1 (5 de 7, 71 %), EMA (3 de 9, 33 %), ER (3 de 6, 50 %), PR (3 de 5, 60 %) y marcadores tumorales del estroma del cordón sexual calretinina (4 de 10, 40 %), SF-1 (2 de 8, 25 %) e inhibina (4 de 10, 40 %). FOXL2 fue focalmente positivo (3 de 6, 50%). PAX8 fue negativo en todos los casos probados excepto en 1 caso con tinción muy focal y débil (1 de 10, 10%). GATA3 fue focalmente positivo en 1 de 6 casos probados (17%). P53 mostró un patrón de tinción de tipo salvaje en los 2 casos que se interpretaron como FATWO maligno. No se observó expresión de los siguientes marcadores en el número limitado de casos estudiados: PAX2 (0 de 3), TTF1 (0 de 1), sinaptofisina (0 de 5), cromogranina (0 de 3), desmina (0 de 1) , actina de músculo liso (0 de 1), p63 (0 de 1), CK20 (0 de 4), CD34 (0 de 1), CD99 (0 de 1), HCG (0 de 1), CD30 (0 de 1 ), HepPar (0 de 1), CEA (0 de 1), CD56 (0 de 2), GFAP (0 de 1), CD31 (0 de 1), ERG (0 de 1) y STAT6 (0 de 1 ). Las tinciones inmunohistoquímicas representativas se ilustran en P53 mostró un patrón de tinción de tipo salvaje en los 2 casos que se interpretaron como FATWO maligno. No se observó expresión de los siguientes marcadores en el número limitado de casos estudiados: PAX2 (0 de 3), TTF1 (0 de 1), sinaptofisina (0 de 5), cromogranina (0 de 3), desmina (0 de 1) , actina de músculo liso (0 de 1), p63 (0 de 1), CK20 (0 de 4), CD34 (0 de 1), CD99 (0 de 1), HCG (0 de 1), CD30 (0 de 1 ), HepPar (0 de 1), CEA (0 de 1), CD56 (0 de 2), GFAP (0 de 1), CD31 (0 de 1), ERG (0 de 1) y STAT6 (0 de 1 ). Las tinciones inmunohistoquímicas representativas se ilustran en P53 mostró un patrón de tinción de tipo salvaje en los 2 casos que se interpretaron como FATWO maligno. No se observó expresión de los siguientes marcadores en el número limitado de casos estudiados: PAX2 (0 de 3), TTF1 (0 de 1), sinaptofisina (0 de 5), cromogranina (0 de 3), desmina (0 de 1) , actina de músculo liso (0 de 1), p63 (0 de 1), CK20 (0 de 4), CD34 (0 de 1), CD99 (0 de 1), HCG (0 de 1), CD30 (0 de 1 ), HepPar (0 de 1), CEA (0 de 1), CD56 (0 de 2), GFAP (0 de 1), CD31 (0 de 1), ERG (0 de 1) y STAT6 (0 de 1 ). Las tinciones inmunohistoquímicas representativas se ilustran en CD34 (0 de 1), CD99 (0 de 1), HCG (0 de 1), CD30 (0 de 1), HepPar (0 de 1), CEA (0 de 1), CD56 (0 de 2), GFAP (0 de 1), CD31 (0 de 1), ERG (0 de 1) y STAT6 (0 de 1). Las tinciones inmunohistoquímicas representativas se ilustran en CD34 (0 de 1), CD99 (0 de 1), HCG (0 de 1), CD30 (0 de 1), HepPar (0 de 1), CEA (0 de 1), CD56 (0 de 2), GFAP (0 de 1), CD31 (0 de 1), ERG (0 de 1) y STAT6 (0 de 1). Las tinciones inmunohistoquímicas representativas se ilustran en Figura 2 , A a F. Las tinciones inmunohistoquímicas se resumen en la Tabla 2 y su comparación con la bibliografía se enumera en la Tabla 3 .

Tabla 2

Perfil inmunohistoquímico de tumores anexiales femeninos de probable origen wolffiano

Figura 2

Tinciones inmunohistoquímicas representativas en tumor anexial femenino de probable origen wolffiano. A, Hematoxilina-eosina. B, inmunotinción fuerte y difusa para CD10. Inmunotinción positiva para AE1/3 (C) y receptor de estrógenos (D). Inmunotinción negativa para GATA3 (E) y PAX8 (F) (aumento original ×200 [A a F]).

Tabla 3

Resumen del perfil inmunohistoquímico de los tumores anexiales femeninos de probable origen wolffiano

DISCUSIÓN

FATWO es una neoplasia ginecológica rara con aproximadamente 130 casos informados y estudiados hasta el momento en la literatura inglesa. ^1 – 8  Revisamos la experiencia en nuestro instituto y evaluamos las características clinicopatológicas y el perfil inmunohistoquímico de 11 casos de FATWO. En línea con los estudios realizados por otros, encontramos que FATWO tiene un amplio espectro de características morfológicas. Los 3 patrones de crecimiento característicos principales son patrones sólidos, tubulares y en forma de tamiz. Todos los casos en nuestro estudio mostraron al menos un patrón de crecimiento sólido focal, y la morfología fusiforme corta focal fue un hallazgo común dentro del componente sólido. El patrón de crecimiento tubular se observó en la mayoría de los tumores en nuestro estudio, lo cual es consistente con los informes de la literatura. ^{3 , 5 , 9} Se observó un patrón de crecimiento similar a un tamiz en aproximadamente la mitad de los casos. Otros patrones de crecimiento menores que observamos incluyen patrones trabeculares, reticulares, papilares, quísticos y mixoides. Todos los casos tienen una mezcla de diferentes patrones de crecimiento, predominando 1 o 2 patrones. La presencia de amplias variedades morfológicas en FATWO plantea dificultades diagnósticas. Dada su rareza, el diagnóstico de FATWO debe realizarse después de excluir los tumores que se observan con mayor frecuencia, como el adenocarcinoma endometrioide, el tumor del estroma de los cordones sexuales, el mesotelioma y el adenocarcinoma metastásico. ^{6 , 8 – 11} El adenocarcinoma endometrioide que surge de la trompa de Falopio generalmente se asocia con endometriosis. La atipia nuclear y la mitosis frecuente se presentan con mayor frecuencia en el adenocarcinoma endometrioide. Además, la diferenciación escamosa y mucinosa se encuentra a menudo en el adenocarcinoma endometrioide, pero es muy rara en FATWO. ⁸  Los patrones tubulares, trabeculares, sólidos y fusiformes en FATWO pueden parecerse mucho a los tumores del estroma de los cordones sexuales, en particular el tumor de células de Sertoli-Leydig y el tumor de células de la granulosa en adultos. La presencia de células de Leydig o elementos heterólogos excluiría FATWO. Las manifestaciones hormonales fenotípicas, que a veces se observan clínicamente asociadas con tumores del estroma de los cordones sexuales, no deben observarse en pacientes con FATWO. ¹¹ 

La inmunohistoquímica juega un papel importante en el diagnóstico de FATWO y excluye otros tumores como se mencionó anteriormente. ^9 – 13 Según nuestro estudio, se debe realizar un panel de anticuerpos, que consta de 3 grupos, para facilitar el diagnóstico de FATWO. El primer grupo de anticuerpos se expresa con mayor frecuencia en células tumorales de FATWO, que incluye CD10 y citoqueratina. Nuestro estudio encontró que todos los casos tenían expresión de CD10, incluidos 6 casos con expresión difusa y 5 casos con expresión en casi la mitad de las células tumorales. La expresión de citoqueratina se observó en la mayoría de los casos, incluido el 100 % de pancitoqueratina AE1/3, el 80 % de CAM 5.2 y el 70 % de CK7. Aunque la mayoría de los casos FATWO fueron negativos para EMA en la literatura, nuestro estudio mostró que la positividad focal para EMA se puede ver en un tercio de los casos. CK20 fue negativo en todos los casos de nuestro estudio, lo que puede ayudar a excluir el carcinoma metastásico de origen colorrectal. El segundo grupo de anticuerpos incluye PAX8, PAX2 y GATA3, que fueron característica y consistentemente negativos en todos los casos excepto uno que mostró tinción focal y débil para PAX8 y GATA3 en nuestro estudio. Es fundamental incluir este grupo de anticuerpos en el panel para diferenciar FATWO de los tumores de origen mülleriano o mesonéfrico como el carcinoma endometrioide y mesonéfrico.^{9 , 11 , 12 , 14} La negatividad de la inmunotinción para PAX8 y PAX2 también ayuda a descartar el carcinoma metastásico del riñón porque la mayoría de los carcinomas de células renales son positivos para PAX8 y PAX2. La negatividad de la inmunotinción para GATA3 ayuda a descartar el carcinoma metastásico de la vejiga y el uréter. El tercer grupo de anticuerpos incluye SF1, inhibina, calretinina, FOXL2, ER, PR y p16 para excluir tumores del estroma de los cordones sexuales, mesotelioma y carcinoma metastásico del cuello uterino. El diagnóstico diferencial entre FATWO y los tumores del estroma de los cordones sexuales puede ser problemático en algunos casos debido a las características morfológicas superpuestas y los perfiles inmunohistoquímicos. Nuestro estudio, junto con otros, mostró que FOXL2 (50 %), calretinina (40 %), inhibina (40 %) y SF-1 (25 %) se expresaron al menos focalmente en los casos FATWO. ^{9 , 13, 14}  Se necesitan marcadores inmunohistoquímicos adicionales para distinguir estas 2 entidades porque tanto FATWO como los tumores del estroma de los cordones sexuales son negativos para PAX8 y GATA3, mientras que EMA y la citoqueratina pueden verse focalmente tanto en FATWO como en el tumor de células de la granulosa. La proteína SF-1 es un factor de transcripción implicado en la determinación del sexo al controlar la actividad de los genes relacionados con las glándulas reproductoras o gónadas y las glándulas suprarrenales. Estudios recientes informaron una expresión negativa de SF-1 en FATWO y sugirieron que SF-1 podría usarse para ayudar en el diagnóstico diferencial con tumores del estroma de los cordones sexuales. ^9 , 14  En nuestro estudio, la tinción con SF-1 estuvo presente en el 25% de los casos, pero fue muy focal y débil.

Varios estudios han abordado las alteraciones genéticas en FATWO a través de secuenciación paralela masiva y secuenciación de próxima generación. ^15 – 19  FATWO se caracterizó por una carga mutacional baja y mutaciones patógenas poco frecuentes. Se identificaron algunas aberraciones moleculares no recurrentes. Las mutaciones comunes al adenocarcinoma endometrioide ( PTEN , PIK3CA , KNAS , ARID1A y CTNNB1 ), ^20 , 21  tumor de células de Sertoli-Leydig ( DICER1 ), tumor de células de la granulosa adulta ( FOXL2 ), carcinoma mesonéfrico ( KRAS , NRAS) y mesotelioma ( BAP1 , NF2 , CDKN2A ) rara vez se identificaron en FATWO. ^{9 , 16 , 18 , 22 , 23}  Bennett et al ⁹  también identificaron que los FATWO eran microsatélites estables mediante secuenciación de próxima generación, y un subconjunto de FATWO con mutaciones STK11 y variaciones en el número de copias tenían una matriz mixoide distinta. Se identificó estroma mixoide en 4 de 11 casos (36%) en nuestra cohorte. Los FATWO con fondo mixoide pueden representar un subgrupo único con un perfil molecular diferente. Las pruebas moleculares pueden ser una herramienta valiosa para ayudar en el diagnóstico de casos difíciles.

Los FATWO suelen ser indolentes y muestran un comportamiento clínico benigno. Se han reportado pocos casos con recurrencia y metástasis. Los sitios de recurrencia informados incluyeron el hígado, la pelvis, el apéndice, el peritoneo y el epiplón, siendo el hígado y el pulmón los sitios más comunes de recurrencia. ^{5 , 8 , 24}  La mediana de tiempo para la recurrencia fue de 48 meses, con un rango de 13 a 96 meses después de la resección. En nuestra cohorte, 2 casos de FATWO se presentaron con afectación extraanexolar en la cirugía inicial y se consideraron clínicamente malignos. No hay una sola característica histológica indicativa de malignidad. La necrosis, la invasión capsular, el aumento de la actividad mitótica, la hipercelularidad o el pleomorfismo celular se asociaron con un comportamiento agresivo en los casos de FATWO. ^{4, 6 , 8 , 17 , 24}  Ambos casos malignos de nuestro estudio presentaban hipercelularidad, atipia citológica focal de mayor grado y actividad mitótica elevada (10 y 13 por 10 HPF). El caso 7 también presentó necrosis focal tipo tumor. Sin embargo, no se ha encontrado que el pronóstico de FATWO se correlacione con las características histológicas, y la recurrencia puede ocurrir en ausencia de hallazgos histopatológicos agresivos. ^{4 , 6 , 8 , 24}  Por lo tanto, un seguimiento clínico y radiográfico cercano y a largo plazo después de la resección inicial es probablemente un enfoque razonable.

En resumen, el diagnóstico de FATWO suele ser un desafío debido a su rareza y heterogeneidad morfológica. Dada la falta de inmunofenotipo específico, se debe aplicar un panel de anticuerpos para inmunohistoquímica para excluir algunos tumores müllerianos comunes y carcinomas metastásicos antes de realizar el diagnóstico de FATWO.

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